Agonisté a antagonisté

Antagonisté antagonistů opiátových receptorů blokují μ- (mu) - a stimulují receptory κ- (kappa) a δ- (delta), které jsou doprovázeny analgetickým účinkem.

Tato skupina zahrnuje butorfanol (Stadol), nalbufin (Nalbufin Serb, Nubain), pentazocin (Fortral).

Všechny léky v této skupině mají výrazný analgetický účinek..

Butorfanol stimuluje κ-opiátové receptory a blokuje μ-opiátové receptory. Butorfanol má antitusický a sedativní účinek, stimuluje zvracovací centrum, způsobuje zúžení zornic, má vliv na hemodynamiku (pomáhá zvyšovat krevní tlak, tlak v plicní tepně, koncový diastolický tlak v levé komoře a OPSS).

Nalbufin stimuluje κ a δ opiátové receptory a blokuje μ opiátové receptory. V menší míře než morfin potlačuje respirační centrum a ovlivňuje motilitu gastrointestinálního traktu. Žádný vliv na hemodynamiku.

Pentazocin - stimuluje κ-opiátové receptory a mírně blokuje μ-opiátové receptory. Analgetická aktivita tohoto léčiva je nižší než aktivita morfinu. Současně pentazocin méně inhibuje dýchací centrum, způsobuje menší zácpu a zadržování moči než morfin.

Butorfanol po podání i / m je dobře vstřebáván z místa injekce. Maximální koncentrace v krevní plazmě je dosaženo po 0,5 - 1 h po i / m nebo intranasálním podání. Vazba na plazmatické proteiny je asi 80%. Eliminační poločas je asi 3 hodiny a je značně metabolizován v játrech hydroxylací, N-dealkylací a konjugací. Vylučuje se hlavně močí, 5% - beze změny, zbytek - ve formě metabolitů; 11-14% se vylučuje žlučí. Prochází placentární bariérou, přechází do mateřského mléka.

Účinek nalbufinu s úvodem / v úvodu se vyvíjí po 2-3 minutách, s / c nebo m - po 10-15 minutách. Maximální účinek je pozorován po 30-60 minutách, doba trvání účinku při nepřítomnosti tolerance při sc nebo intramuskulárním podání je 3-6 hodin; při iv podání - 3-4 hodiny.

Pentazocin po perorálním podání je absorbován z trávicího traktu. Biologická dostupnost léčiva je nízká, pouze 50% dávky vstupuje do systémového oběhu. Maximální koncentrace v plazmě je dosažena za 1-3 hodiny Po podání i / m je maximální koncentrace pentazocinu v krevní plazmě dosaženo za 15-60 minut. Vazba na plazmatické proteiny je asi 60%. Prostupuje placentární bariérou. Eliminační poločas činí asi 4 hodiny a vylučuje se močí hlavně ve formě metabolitů.

Butorfanol může být předepsán ke snížení intenzity bolesti během porodu.

• Přecitlivělost.
• Těžké poškození funkce jater a / nebo ledvin.
• Těhotenství.
• Laktace.

Ze strany centrálního nervového systému a periferního nervového systému: ospalost, slabost, závratě, bolesti hlavy, dezorientace, rozmazané vidění, nespavost, halucinace, třes, parestézie, křeče, zvýšený intrakraniální tlak.

Z trávicí soustavy: nevolnost, zvracení, zácpa, sucho v ústech, bolest břicha.

Z kardiovaskulárního systému: arteriální hypertenze, tachykardie.

Z dýchacího systému: dechová deprese.

Dermatologické reakce: dermatitida, svědění.

Alergické reakce: otok obličeje, toxická epidermální nekrolýza.

Lokální reakce: infiltrace tkáně, poškození kůže v místě vpichu.

Jiné: zvýšené pocení, zadržování moči.

Během léčby antagonisty opiátových receptorových antagonistů by se nemělo současně používat alkohol a neměly by se vyskytovat potenciálně nebezpečné činnosti vyžadující zvýšenou pozornost a rychlost psychomotorických reakcí..

Butorfanol v přípravě na porod by měl být používán s opatrností a pod pečlivým lékařským dohledem. Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti butorfanolu během těhotenství do 37 týdnů a během laktace..

V případě zhoršené funkce jater a / nebo ledvin a starších pacientů je nutná úprava dávkovacího režimu butorfanolu..

Butorfanol a pentazocin se používají s maximální opatrností u pacientů s traumatickým poraněním mozku kvůli nebezpečí zvýšeného intrakraniálního tlaku.

Při používání pentazocinu u pacientů s onemocněním štítné žlázy, nadledvinovou nedostatečností, hyperplázií prostaty, cholecystitidou, pankreatitidou, akutní psychózou alkoholu je nutná opatrnost.

Při současném použití agonistů opiátových receptorů s jinými léky, které mají depresivní účinek na centrální nervový systém, je možné vzájemné zesílení účinků (zejména respirační deprese).

Při současném použití antagonistů opiátových receptorů s inhibitory MAO se zvyšuje riziko arteriální hypertenze.

Lokální vazokonstriktory snižují účinnost butorfanolu při intranazálním podání.

Farmakologická skupina - opioidy, jejich analogy a antagonisty

Podskupinové přípravky jsou vyloučeny. Umožnit

Popis

Tato skupina zahrnuje narkotická analgetika (z řeckých algos - bolest a an - bez), která mají výraznou schopnost oslabit nebo odstranit pocit bolesti.

Analgetická aktivita je prováděna látkami, které mají odlišnou chemickou strukturu, a je realizována různými mechanismy. Moderní analgetika jsou rozdělena do dvou hlavních skupin: narkotika a narkotika. Narkotická analgetika, mající zpravidla silný analgetický účinek, způsobují vedlejší účinky, z nichž hlavní je vývoj závislosti (závislosti). Narkotická analgetika působí méně silně než narkotika, ale nezpůsobují závislost na drogách - závislost (viz Narkotická analgetika, včetně nesteroidních a jiných protizánětlivých drog).

Opioidy se vyznačují silnou analgetickou aktivitou, která umožňuje jejich použití jako vysoce účinných léků proti bolesti v různých oblastech medicíny, zejména při úrazech, chirurgických zákrokech, zranění atd. a u onemocnění doprovázených silnou bolestí (maligní nádory, infarkt myokardu atd.). Opioidy se zvláštním účinkem na centrální nervový systém způsobují euforii, změnu emocionálního zbarvení bolesti a reakcí na ni. Jejich nejvýznamnější nevýhodou je nebezpečí rozvoje duševní a fyzické závislosti.

Tato skupina analgetik zahrnuje přírodní alkaloidy (morfin, kodein) a syntetické sloučeniny (trimeperidin, fentanyl, tramadol, nalbufin atd.). Většina syntetických přípravků se získala principem modifikace molekuly morfinu při zachování prvků její struktury nebo zjednodušení. Chemickou modifikací molekuly morfinu se získají také látky, které jsou jeho antagonisty (naloxon, naltrexon)..

Podle závažnosti analgetického účinku a vedlejších účinků se léky mezi sebou liší, což je spojeno s zvláštnostmi jejich chemické struktury a fyzikálně-chemickými vlastnostmi, a tedy s interakcí s receptory zapojenými do provádění jejich farmakologických účinků..

Objev specifických opiátových receptorů a jejich endogenních peptidových ligandů, enkefalinů a endorfinů, hrál důležitou roli při pochopení neurochemických mechanismů působení opioidů. Receptory opiátů jsou koncentrovány hlavně v centrálním nervovém systému, ale nacházejí se také v periferních orgánech a tkáních. V mozku se receptory opiátů vyskytují hlavně ve strukturách, které přímo souvisejí s přenosem a kódováním signálů bolesti. V závislosti na citlivosti na různé ligandy se subpopulace rozlišují mezi opiátovými receptory: 1- (mu), 2- (kappa), 3- (delta), 4- (sigma), 5- (epsilon), které mají různou funkční významnost.

Podle povahy interakce s opiátovými receptory se všechna opioidergní léčiva dělí na:

- agonisté (aktivují všechny typy receptorů) - morfin, trimeperidin, tramadol, fentanyl atd.;

- parciální agonisté (hlavně aktivují mu receptory) - buprenorfin;

- antagonisté antagonistů (aktivují kappa a sigma a blokují opiátové receptory mu a delta) - pentazocin, nalorfin (blokuje hlavně opiátové receptory a nepoužívá se jako analgetikum);

- antagonisté (blokují všechny typy opiátových receptorů) - naloxon, naltrexon.

V mechanismu působení opioidů hraje roli depresivní účinek na thalamická centra citlivosti na bolest, vedení impulzů bolesti do mozkové kůry..

V lékařské praxi se používá řada opioidů. Kromě morfinu se vytvářejí jeho prodloužené dávkové formy. Rovněž bylo získáno významné množství syntetických vysoce aktivních analgetik této skupiny (trimeperidin, fentanyl, buprenorfin, butorfanol atd.), Které mají vysokou analgetickou aktivitu s různým stupněm „drogové závislosti“ (schopnost způsobovat závislost na bolesti)..

K otravě nebo předávkování narkotickými analgetiky se používají antagonisté, kteří blokují všechny typy opioidních receptorů (naloxon a naltrexon)..

Antagonista (farmakologie)

Obecné definice

Antagonista receptoru v biochemii a farmakologii je látka, která při navázání na receptor nezpůsobuje biologickou odpověď, ale současně blokuje nebo potlačuje reakci způsobenou agonisty tohoto receptoru. Ve farmakologických modelech mají antagonisté inherentní afinitu, ale ne vlastní sílu pro jejich příslušné vazby na receptor, inhibují účinky agonistů a inverzních agonistů na receptor. Antagonisté se mohou vázat jak na stejné vazebné místo (místo) na receptoru jako agonista (kompetitivní antagonisté), tak na jiná receptorová místa (nekompetitivní a nekompetitivní antagonisty). V závislosti na síle vazby antagonisty k receptoru (tj. Skutečné hodnotě disociační konstanty komplexu receptor-antagonista) může být účinek antagonisty zvrácen nebo nevratný: druhý případ je pozorován, když je disociace antagonisty z receptoru téměř nemožná. Většina antagonistů drog je svou povahou konkurenční; Kromě toho je ve farmakologii vyhledávání a zlepšování léčiv v případě antagonistů prováděno hlavně mezi antagonistickými látkami s konkurenčním typem účinku: je to kvůli jednoduchým matematickým modelům nezbytným pro předpovídání charakteristik jejich účinků. V neurofarmakologii a neurofyziologii, vzhledem k tomu, že vysoce afinitní antagonisté neuroreceptorů jsou schopni narušit spojení mezi nervovými buňkami, je jejich chronické použití považováno za nebezpečné.

Biochemická definice termínu „antagonista“ byla navržena chemiky Ariensem a Stevensem v 50. letech 20. století; současná definice antagonisty je založena na obsazeném modelu receptorové aktivity. Jako antagonisty definuje pouze sloučeniny, které mají opačné účinky, jsou-li vystaveny určitému receptoru. Tato definice se také používá pro „fyziologické antagonisty“: látky, které mají opačné fyziologické účinky, ale realizují je kvůli účinku na různé receptory. Příkladem fyziologického antagonismu je histamin, který snižuje krevní tlak v důsledku expanze krevních cév působením na receptory H1, a adrenalin, který zvyšuje krevní tlak v důsledku aktivace p-adrenergních receptorů.

Pochopení mechanismů aktivace a deaktivace receptoru, jakož i teorie receptorů obecně, se v průběhu času mění spolu s biochemickou definicí pojmu antagonista receptoru. Receptorový model se dvěma stavy (aktivní a neaktivní) byl později nahrazen modelem s mnoha stavy.

Kromě toho objev funkční selektivity ligandů a přítomnost ligandově specifické konformace receptoru, která může ovlivnit interakci receptoru s následujícími vazbami v biochemické kaskádě, kterou aktivuje, umožňuje syntetizovat látky, které mohou blokovat (nebo aktivovat) některé funkce konkrétního receptoru bez ovlivnění na ostatních. To zase znamená, že účinnost antagonisty v závislosti na umístění (buněčné nebo tkáňové struktuře), kde je receptor umístěn, je v rozporu s dobře zavedenou tezí účinnosti, jako konstantní a nezávislé vlastnosti biologicky aktivní látky..

Farmakologické

Účinnost a síla

Antagonisté podle definice nevykazují účinnost. Po navázání na receptor antagonista potlačuje účinky agonistů, inverzních agonistů a dalších antagonistů. Při farmakologické analýze účinků antagonistů se používá křivka závislosti reakce na dávce, která ilustruje schopnost různých koncentrací (nebo dávek) antagonistů potlačovat účinek agonisty. Účinnost antagonisty je obvykle určena hodnotou jeho IP _50. To znamená, že čím menší je hodnota IP _50, čím nižší je koncentrace antagonisty k dosažení požadovaného účinku; proto se ve farmakologii vyhledávání nových léků často provádí ve směru látek s nízkou IP _50: to umožňuje zabránit vedlejším účinkům při vývoji jejich použití.

Afinita

Afinita antagonisty k vazebnému místu _(K i), tj. jeho schopnost vázat se na receptor, určuje čas a sílu antagonisty potlačující účinek agonisty. Afinita antagonisty v experimentu může být stanovena pomocí Shieldovy regrese (izodynamická křivka), nebo, v případě kompetitivních antagonistů, v experimentu s použitím radioaktivně značené látky pomocí Cheng-Prusovovy rovnice. Izodynamická křivka může být použita pro stanovení povahy působení antagonisty a jeho afinity, bez ohledu na afinitu, koncentraci a účinnost použitého agonisty; ale za tímto účelem je nutné dosáhnout rovnovážného účinku, což není vždy možné.

Druhy protagonistů

Konkurenční

Konkurenční antagonista - látka, která se může vázat na receptor na stejném vazebném místě jako agonista nebo endogenní ligand, zatímco neaktivuje receptor, ale blokuje vazbu agonisty. V případě kompetitivního antagonisty je úroveň aktivace receptoru určena poměrem afinity antagonisty a agonisty vynásobeného jejich koncentrací: přítomnost antagonisty s vysokou afinitou v médiu vyžaduje vyšší koncentraci agonisty než antagonisty s nižší afinitou k dosažení podobného účinku. Konkurenční typ antagonistického účinku nastává, když se křivka závislosti reakce na dávce posune doprava (tj. Zvýšení hodnoty EU) ₅₀₎ agonista beze změn jeho maximálního možného účinku.

Příkladem kompetitivního antagonisty je bicuculin vzhledem k GABA _A receptor.

Konkurenční antagonisté jsou často (i když ne vždy) v molekulární struktuře velmi blízcí agonistům.

Nesoutěžní

Nekonkurenční antagonisté se vážou na nesprávné místo na receptoru, ke kterému se agonista váže. Na rozdíl od konkurenčních antagonistů mění i EU nekompetentní. ₅₀ agonista a jeho maximální možný účinek; to znamená, že účinek nekompetitivního antagonisty NESMÍ být vyrovnán při jakékoli koncentraci agonisty, protože agonista je nemístný antagonista z receptoru. V tomto případě je posun křivky závislosti účinku na dávce doprava, když je vystaven nekompetitivnímu antagonistovi, pozorován pouze v přítomnosti rezervy inaktivních receptorů a inhibice maximálního účinku agonisty začíná, když je tato rezerva vyčerpána..

Příkladem nekompetitivního antagonismu je účinek cyklothiazidu na metabotropní glutamátové receptory typu 1 (mGluR1)..

Nekonkurenční

Nekompetitivní antagonisté se odlišují od nekompetitivních antagonistů aktivací receptoru agonistou, aby ho kontaktovali. Příznakem nekompetitivního mechanismu působení antagonisty je to, že koncentrace samotného antagonisty blokuje účinek vyšších koncentrací agonisty lépe než nižší.

Příkladem nekompetitivního antagonismu je účinek methaminu na NMDA receptor nebo picrotoxin na GABA. _A receptor.

Částečné agonisty

Částečný agonista je látka, která je schopna aktivovat receptor, ale s menším maximálním možným účinkem, než přírodní agonista receptoru. I když jsou agonisté, jejich farmakologický profil ve skutečnosti odpovídá těmto kompetitivním antagonistům v přítomnosti úplného agonisty. Ve farmakologii se používají k aktivaci požadovaného procesu, ale s varováním je jeho průběh příliš aktivní. Použití parciálních agonistů v klinické praxi může zabránit chronickému použití adaptivních regulačních mechanismů („závislost“).

Příkladem částečného agonismu je účinek klinického analgetika buprenorfinu na μ-opioidní receptory, u kterého se závislost a v důsledku toho drogová závislost prakticky nevyvíjí.

Inverzní agonisté

Inverzní agonista může vykazovat účinek podobný účinku antagonisty, ale k jeho dosažení aktivuje jiné biochemické mechanismy. Receptory, které jsou s určitou pravděpodobností schopny být v aktivovaném stavu, poskytující určitou úroveň "základní" aktivity, mají obvykle inverzní agonistické látky, které nejen blokují účinky agonisty, ale také potlačují základní aktivitu receptoru, což způsobuje "reverzní" účinek. Významný počet látek, které byly dříve přiřazeny k farmakologické třídě antagonistů, byl následně objeven na inverzní agonisty po zjištění přítomnosti aktivity pozadí v odpovídajících receptorech..

Příkladem reverzních agonistů jsou antihistaminika.

Návrat akce

Mnoho antagonistů se váže zpět na receptory, tj. Komplex receptor-ligand v jejich případě může disociovat s pravděpodobností stanovenou farmakokinetikou antagonisty.

Zároveň se látky, které tvoří kovalentní vazbu s molekulou receptoru v přítomnosti antagonistického účinku, nazývají „nevratné antagonisty“: uvolnění receptoru a obnovení jeho účinků je v tomto případě možné pouze destrukcí molekuly spojené s antagonistou receptoru metabolickým způsobem a syntézou nové.

Příkladem ireverzibilního antagonismu je účinek fenoxybenzaminu na adrenergní receptory, ve kterém je účinek adrenalinu a norepinefrinu nemožný..

Působení ireverzibilního antagonisty při konstrukci křivky závislosti reakce na dávce se projevuje snížením maximálního možného účinku agonisty a posunem křivky doprava v přítomnosti rezervy receptoru. K rozlišení účinku ireverzibilního na reverzního nekompetitivního antagonisty se používá promytí antagonisty z média: v případě reverzního antagonisty je aktivita receptoru v tomto případě obnovena.

Hormon uvolňující gonadotropin, jeho funkce v těle a jeho použití v medicíně

Hormon uvolňující gonadotropin (GnRH, faktor uvolňující gonadotropiny, gonadoliberin, gonadorelin) je biologicky aktivní látka, jejíž chemická struktura je polypeptid (dekapeptid), který je produkován hypotalamem.

Funkce a role gonadoliberinu v těle

Uvolňující hormony jsou skupinou biologicky aktivních látek, které jsou produkovány hypotalamem a ovlivňují funkce štítné žlázy, vaječníků, varlat, mléčné žlázy, hypofýzy a nadledvin. Společnou vlastností všech uvolňujících hormonů je realizace jejich činnosti stimulací produkce a vylučování určitých biologicky aktivních látek hypofýzy do krve. Uvolňující faktory mají vliv na buňky přední hypofýzy, která produkuje řadu hormonů (thyrotropní, somatotropní, adrenokortikotropní atd.).

Představitelé třídy uvolňujících hormonů hypotalamu jsou kromě gonadoliberinu také:

• faktor uvolňující růstový hormon;
• faktor uvolňující thyrotropin;
• faktor uvolňující kortikotropin atd..

Gonadoliberin se podílí na regulaci lidského reprodukčního systému. Tato látka stimuluje produkci luteinizačního (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH), zatímco má větší účinek na produkci luteinizačního hormonu. LH a FSH patří mezi gonadotropiny (gonadotropní hormony), které regulují fungování gonád, jsou vylučovány přední hypofýzou a placentou. LH v těle žen stimuluje produkci estrogenu (ženské pohlavní hormony) vaječníky a v těle mužů - testosteron, hlavní androgen (mužský pohlavní hormon). FSH stimuluje vývoj folikulů ve vaječnících a produkci estrogenu a také spouští spermatogenezi u žen, respektive mužů.

Výroba

K produkci gonadoliberinu nedochází neustále, ale v určitých intervalech:

• u mužů každých 90 minut;
• u žen - každých 15 minut ve folikulu, každých 45 minut v luteální fázi menstruačního cyklu a během těhotenství.

Takový rytmus poskytuje normální poměr pohlavních hormonů, jejichž syntézu ovlivňuje, což je zvláště důležité pro ženské tělo.

Sekrece gonadoliberinu katecholaminy produkovanými nadledvinami stimuluje:

Časté nebo nepřetržité vylučování vede ke ztrátě citlivosti receptoru a rozvoji řady patologických stavů, například k narušení menstruačního cyklu. Snížená sekrece je méně častá, může to vést k amenorey, nedostatku ovulace.

Použití gonadoliberinu v medicíně

Léky na bázi gonadoliberinu se předepisují, pokud pacient porušuje reprodukční systém, například neplodnost, během léčby umělým oplodněním a v některých jiných případech.

Zavedení exogenního gonadoliberinu do režimu kontinuální intravenózní kapající infuze nebo jeho dlouhodobě působících syntetických analogů vede ke krátkodobému zvýšení produkce gonadotropinů, po kterém je inhibována reprodukční funkce gonád a gonadotropní funkce hypofýzy. Se zavedením exogenního gonadoliberinu pomocí pumpy, která napodobuje rytmus přirozené pulsace produkce této látky, však dochází k dlouhodobé a trvalé stimulaci hypofyzární gonadotropní funkce. Při správném režimu takové pumpy u žen je pozorována sekrece luteinizačních a folikuly stimulujících hormonů, která odpovídá fázím menstruačního cyklu, a u mužů - poměr gonadotropinů charakteristických pro jejich pohlaví.

Gonadoliberinové přípravky jsou dostupné v různých formách:

• roztoky pro intramuskulární a subkutánní injekce;
• nosní sprej;
• subkutánní tobolky (depotní tobolky).

Pokud má pacient benigní a maligní nádory a některá další onemocnění, lze předepsat také přípravky GnRH (například pro nádory prsu, rakovinu prostaty, endometriózu, hyperplastické procesy endometria atd.).

Přípravky Gonadoliberin by se neměly používat nekontrolovaně, protože to může vést ke zhoršení stavu pacienta. Předepisovat je má pouze ošetřující lékař.

Aby se zabránilo rozvoji patologického procesu a kromě hlavního ošetření se doporučuje korekce denního režimu, vyhýbání se stresu, vyvážená výživa a odmítnutí špatných návyků..

Analogy gonadoliberinu

Doposud se přírodní gonadoliberin prakticky nepoužívá jako lék, protože má krátký poločas. Místo toho se používají jeho analogy, jejichž účinek je delší. Syntetické analogy gonadoliberinu mají navíc 50 - 100krát vyšší aktivitu než samotný hormon uvolňující gonadotropiny..

Analogy GnRH se vážou na receptory gonadoliberinů v hypofýze a způsobují uvolňování luteinizačních a folikuly stimulujících hormonů, zatímco snižují produkci ovariálních hormonů. Tato vlastnost těchto léků se používá k léčbě pacientů s myomem dělohy. Mohou být použity k předčasné pubertě u dětí před a po operaci endometriózy.

Syntetické analogy hormonu uvolňujícího gonadotropin našli uplatnění nejen v gynekologii, ale také v onkologii - jsou schopné ovlivnit nádorové buňky a inhibovat růst nádorů. Specifické receptory GnRH byly identifikovány v tkáních mnoha zhoubných novotvarů (vzorky rakoviny prsu, prostaty, vaječníků).

Agonisté hormon uvolňující gonadotropiny a jeho antagonisté

Agonisté a antagonisté GnRH se používají v medicíně. Agonisté pomáhají při zvyšování jeho produkce a antagonisté přímým působením na receptory gonadoliberinu, blokují je a inhibují sekreci gonadoliberinu.

Tabulka ukazuje jména některých běžně předepisovaných agonistů a antagonistů gonadoliberinu..

Anatomie jógy: Agonisté a Antagonisté

Pochopení vztahu mezi agonisty a antagonisty je klíčem ke správnému provedení ásanů.

Typická konfrontace mezi svaly agonisty a svaly antagonisty je ta, že na protilehlých stranách kloubu se první a druhá část protahují a tvoří biomechanický pár yinu a jangu. Agonistický sval se stahuje a pohybuje kloubem v určitém směru, zatímco antagonistický sval se natahuje a působí proti tomuto pohybu..

Například, když je noha v koleni narovnána, je agonistou sval čtyřhlavého svalu, který se stahuje, zatímco skupina zadního svalu stehna hraje roli antagonisty. Když se noha ohýbá na koleni, skupina zadních svalů stehna přebírá roli agonisty a sval čtyřhlavého svalu se stává antagonistou.

Pohyb kloubu v reakci na svalovou kontrakci je biomechanický jev, který je kombinován s fyziologickým jevem - vzájemná inhibice. Když mozek dá svému agonistovi signál ke kontrakci, svému antagonistovi se současně přikáže uvolnit se. Toto je fyziologický projev jin a jang. Pochopení vztahu mezi agonisty a antagonisty je klíčem ke správnému provedení ásanů. Proto je velmi důležité pochopit svaly a jejich funkce.

Obrázek 1. Při provádění Utthita-triconasana se kontrakce čtyřhlavého svalu narovná nohu v koleni a femur tvoří jednu linii s holenní kostí. To udržuje kloub v dobrém stavu a zabraňuje zranění. Kromě toho aktivace čtyřhlavého svalu přední nohy (která zde hraje roli agonisty) signalizuje uvolnění zadní části stehenních svalů (zde: antagonista). Relaxace antagonistického svalu vám umožní prohloubit pózu. Toto je příklad vzájemného brzdění. Vyzkoušejte to sami a pociťte, jak se pocit tohoto roztažení mění, když silně namáháte čtyřhlavý hrudní kloub.

Obrázek 2. V Uttanasanu, břišní rektum ohýbá trup a signalizuje svalům antagonisty, svalu narovnání páteře a čtvercovému svalu dolní části zad o potřebě relaxace. Mobilizujte tento sval a současně provádějte předklonné ásany, abyste zvýšili protažení antagonistických páteřních svalů.

Obrázek 3. V Uthitha-parshvakonasana je sval iliopsoas agonista, který ohýbá kyčelní kloub a naklání pánev dopředu (anteversion). Když se sval iliopsoas stahuje, mozek nařídí antagonistický sval, sval gluteus maximus (jehož hlavní funkcí je prodloužení kyčelního kloubu), aby se uvolnil v protažení.

Agonisté a antagonisté

AGONIST - (tímto. Viz předchozí slovo). Bojovník. Slovník cizích slov obsažený v ruštině. Chudinov AN, 1910. AGONIST Řek. agonisté, z agonisty, bojovat. Oponent, pronásledovatel názorů. Vysvětlení 25 000 cizích slov, která se začala používat v...... Slovník cizích slov ruského jazyka

agonista - podstatné jméno, počet synonym: 3 • bojovník (39) • pronásledovatel (5) • protivník (26) ASIS Synonymní slovník... Synonymní slovník

agonista - Malé proteiny nebo organické molekuly, které se vážou na určité buněčné proteiny, které jsou receptory, způsobují jejich konformační změny, které zvyšují účinek hormonů, mediátorů atd....... Průvodce technického překladatele

AGONIST - 1. Sval, který se stahuje a působí opačným směrem než jiný sval, antagonista; například při ohýbání lokte je biceps agonista a triceps je antagonista. Viz antagonisty svalů. 2. Jakýkoli lék,...... vysvětlující slovník psychologie

agonista - (grch agonisté) jak starý Grzi je zápasník, megdanџiјa, natprevaruvach na oplátku hry... makedonský slovník

AGONIST - (agonista) 1. Hlavním pohybovým svalem je snížení, při kterém dochází k určitému pohybu určité části těla. Kontrakce agonistického svalu je doprovázena relaxací antagonistického svalu proti němu. 2. Droga nebo...... vysvětlující slovník medicíny

Agonista (sval) - agonista svalů, kvůli redukci, o kterou se pohybuje určitá část těla. Zatímco se svalový agonista stahuje, opačný antagonista svalů se uvolňuje. Když se ohýbáte loket, například agonista bicepsu a triceps...... Wikipedia

Agonista (Agonista) - 1. Hlavním pohybem svalů, kvůli jeho redukci je určitý pohyb určité části těla. Kontrakce agonistického svalu je doprovázena relaxací antagonistického svalu proti němu. 2. Lék nebo jakékoli jiné...... Lékařské pojmy

Fenfluramin - je agonista serotoninu, který se používá k potlačení chuti k jídlu u obézních pacientů... Encyklopedický slovník psychologie a pedagogiky

Physostigmin - je agonista acetylcholinu, inaktivuje acetylcholinesterázu... Encyklopedický slovník psychologie a pedagogiky

Agonisté a antagonisté glycinového místa

K otevření iontového kanálu spojeného s NMDA receptorem je nutné použití jiného místa molekuly glycinu. Strukturální variace při tvorbě agonistů glycinového místa jsou poměrně omezené a sestávají buď z zavedení substituentů na a-uhlíkový atom glycinu nebo z vytvoření jeho konformačně rigidních analogů.

Studie četného a-substituovaného glycinu ukázala, že zavedení objemných a zejména hydrofobních substituentů vede ke ztrátě agonistické aktivity. Molekula alaninu je již slabým agonistou NMDA receptorů. Nicméně zavedení hydrofilních substituentů schopných působit jako akceptor při tvorbě vodíkové vazby je v některých případech účinné.

Sloučeniny této skupiny jsou deriváty a analogy D - serinu. On sám má méně agonistickou aktivitu než glycin. Studie strukturálně rigidních analogů glycinu samotného ukázala, že kyselina 1-aminocyklopropankarboxylová je typickým agonistou glycinového místa.

Další expanze cyklu vede ke ztrátě agonistické aktivity a aminocyklobutan a aminocyklopentankarboxylové kyseliny se naopak stávají velmi aktivními antagonisty glycinového místa. A drtivá většina dalších antagonistů glycinového místa jsou deriváty kyseliny kinurenové (R = H).

Kyselina samotná je slabým antagonistou, zavedení R = Cl vede ke zvýšení antagonistické aktivity a zavedení dvou atomů chloru se změní na silného antagonistu.

Zavedení lipofilních substituentů do postranního řetězce vede ke zvýšení antagonistické aktivity, například fenoxylový derivát je jedním z nejvyšších afinitních a selektivních antagonistů glycinového místa..

Afinita je schopnost látky vázat se na biologický cíl (v tomto případě na receptor). Jeho inverzní exprese je inverzní rovnovážnou disociační konstantou komplexu ligand-receptor.

Vazebná síla difenylové sloučeniny k receptoru je vysvětlena přítomností dalších hydrofobních interakcí s fenoxylovým substituentem.

V případě agonistů glycinového místa tedy všechny aktivní sloučeniny obsahují a-aminokyselinové části, a pokud je a-uhlíkový atom chirální, pak s výhodou D-konfigurace. Zvýšení velikosti molekuly, buď v důsledku zavedení substituentů, nebo v důsledku uzavření glycinového fragmentu v cyklu, často vede ke vzniku antagonistické aktivity ve sloučenině.

Převážná většina antagonistů glycinového místa působí na principu „deštníkového efektu“, tj. interagují nejen s aminokyselinovými zbytky v glycinovém vazebném místě, ale také se sousedními aminokyselinami, často spojujícími hydrofobní skupiny. Zohlednění těchto interakcí určuje typ struktury antagonistů, kteří by ve svém složení měli vytvořit a-aminokyselinovou skupinu a lipofilní fragmenty, které poskytují další vazbu. Antagonisté receptoru glycinu NMDA jsou v mnoha případech aktivnější v konfiguraci S, na rozdíl od agonistů.

Datum přidání: 2019-02-07; viděno: 155; OBJEDNÁVKA PÍSEMNÉ PRÁCE

Antagonista (farmakologie)

Obecné definice

Antagonista receptoru v biochemii a farmakologii je látka, která při navázání na receptor nezpůsobuje biologickou odpověď, ale současně blokuje nebo potlačuje reakci způsobenou agonisty tohoto receptoru. Ve farmakologických modelech mají antagonisté inherentní afinitu, ale ne vlastní sílu pro jejich příslušné vazby na receptor, inhibují účinky agonistů a inverzních agonistů na receptor. Antagonisté se mohou vázat jak na stejné vazebné místo (místo) na receptoru jako agonista (kompetitivní antagonisté), tak na jiná receptorová místa (nekompetitivní a nekompetitivní antagonisty). V závislosti na síle vazby antagonisty k receptoru (tj. Skutečné hodnotě disociační konstanty komplexu receptor-antagonista) může být účinek antagonisty zvrácen nebo nevratný: druhý případ je pozorován, když je disociace antagonisty z receptoru téměř nemožná. Většina antagonistů drog je svou povahou konkurenční; Kromě toho je ve farmakologii vyhledávání a zlepšování léčiv v případě antagonistů prováděno hlavně mezi antagonistickými látkami s konkurenčním typem účinku: je to kvůli jednoduchým matematickým modelům nezbytným pro předpovídání charakteristik jejich účinků. V neurofarmakologii a neurofyziologii, vzhledem k tomu, že vysoce afinitní antagonisté neuroreceptorů jsou schopni narušit spojení mezi nervovými buňkami, je jejich chronické použití považováno za nebezpečné.

Biochemická definice termínu „antagonista“ byla navržena chemiky Ariensem a Stevensem v 50. letech 20. století; současná definice antagonisty je založena na obsazeném modelu receptorové aktivity. Jako antagonisty definuje pouze sloučeniny, které mají opačné účinky, jsou-li vystaveny určitému receptoru. Tato definice se také používá pro „fyziologické antagonisty“: látky, které mají opačné fyziologické účinky, ale realizují je kvůli účinku na různé receptory. Příkladem fyziologického antagonismu je histamin, který snižuje krevní tlak v důsledku expanze krevních cév působením na receptory H1, a adrenalin, který zvyšuje krevní tlak v důsledku aktivace p-adrenergních receptorů.

Pochopení mechanismů aktivace a deaktivace receptoru, jakož i teorie receptorů obecně, se v průběhu času mění spolu s biochemickou definicí pojmu antagonista receptoru. Receptorový model se dvěma stavy (aktivní a neaktivní) byl později nahrazen modelem s mnoha stavy.

Kromě toho objev funkční selektivity ligandů a přítomnost ligandově specifické konformace receptoru, která může ovlivnit interakci receptoru s následujícími vazbami v biochemické kaskádě, kterou aktivuje, umožňuje syntetizovat látky, které mohou blokovat (nebo aktivovat) některé funkce konkrétního receptoru bez ovlivnění na ostatních. To zase znamená, že účinnost antagonisty v závislosti na umístění (buněčné nebo tkáňové struktuře), kde je receptor umístěn, je v rozporu s dobře zavedenou tezí účinnosti, jako konstantní a nezávislé vlastnosti biologicky aktivní látky..

Farmakologické

Účinnost a síla

Antagonisté podle definice nevykazují účinnost. Po navázání na receptor antagonista potlačuje účinky agonistů, inverzních agonistů a dalších antagonistů. Při farmakologické analýze účinků antagonistů se používá křivka závislosti reakce na dávce, která ilustruje schopnost různých koncentrací (nebo dávek) antagonistů potlačovat účinek agonisty. Účinnost antagonisty je obvykle určena hodnotou jeho IP _50. To znamená, že čím menší je hodnota IP _50, čím nižší je koncentrace antagonisty k dosažení požadovaného účinku; proto se ve farmakologii vyhledávání nových léků často provádí ve směru látek s nízkou IP _50: to umožňuje zabránit vedlejším účinkům při vývoji jejich použití.

Afinita

Afinita antagonisty k vazebnému místu _(K i), tj. jeho schopnost vázat se na receptor, určuje čas a sílu antagonisty potlačující účinek agonisty. Afinita antagonisty v experimentu může být stanovena pomocí Shieldovy regrese (izodynamická křivka), nebo, v případě kompetitivních antagonistů, v experimentu s použitím radioaktivně značené látky pomocí Cheng-Prusovovy rovnice. Izodynamická křivka může být použita pro stanovení povahy působení antagonisty a jeho afinity, bez ohledu na afinitu, koncentraci a účinnost použitého agonisty; ale za tímto účelem je nutné dosáhnout rovnovážného účinku, což není vždy možné.

Druhy protagonistů

Konkurenční

Konkurenční antagonista - látka, která se může vázat na receptor na stejném vazebném místě jako agonista nebo endogenní ligand, zatímco neaktivuje receptor, ale blokuje vazbu agonisty. V případě kompetitivního antagonisty je úroveň aktivace receptoru určena poměrem afinity antagonisty a agonisty vynásobeného jejich koncentrací: přítomnost antagonisty s vysokou afinitou v médiu vyžaduje vyšší koncentraci agonisty než antagonisty s nižší afinitou k dosažení podobného účinku. Konkurenční typ antagonistického účinku nastává, když se křivka závislosti reakce na dávce posune doprava (tj. Zvýšení hodnoty EU) ₅₀₎ agonista beze změn jeho maximálního možného účinku.

Příkladem kompetitivního antagonisty je bicuculin vzhledem k GABA _A receptor.

Konkurenční antagonisté jsou často (i když ne vždy) v molekulární struktuře velmi blízcí agonistům.

Nesoutěžní

Nekonkurenční antagonisté se vážou na nesprávné místo na receptoru, ke kterému se agonista váže. Na rozdíl od konkurenčních antagonistů mění i EU nekompetentní. ₅₀ agonista a jeho maximální možný účinek; to znamená, že účinek nekompetitivního antagonisty NESMÍ být vyrovnán při jakékoli koncentraci agonisty, protože agonista je nemístný antagonista z receptoru. V tomto případě je posun křivky závislosti účinku na dávce doprava, když je vystaven nekompetitivnímu antagonistovi, pozorován pouze v přítomnosti rezervy inaktivních receptorů a inhibice maximálního účinku agonisty začíná, když je tato rezerva vyčerpána..

Příkladem nekompetitivního antagonismu je účinek cyklothiazidu na metabotropní glutamátové receptory typu 1 (mGluR1)..

Nekonkurenční

Nekompetitivní antagonisté se odlišují od nekompetitivních antagonistů aktivací receptoru agonistou, aby ho kontaktovali. Příznakem nekompetitivního mechanismu působení antagonisty je to, že koncentrace samotného antagonisty blokuje účinek vyšších koncentrací agonisty lépe než nižší.

Příkladem nekompetitivního antagonismu je účinek methaminu na NMDA receptor nebo picrotoxin na GABA. _A receptor.

Částečné agonisty

Částečný agonista je látka, která je schopna aktivovat receptor, ale s menším maximálním možným účinkem, než přírodní agonista receptoru. I když jsou agonisté, jejich farmakologický profil ve skutečnosti odpovídá těmto kompetitivním antagonistům v přítomnosti úplného agonisty. Ve farmakologii se používají k aktivaci požadovaného procesu, ale s varováním je jeho průběh příliš aktivní. Použití parciálních agonistů v klinické praxi může zabránit chronickému použití adaptivních regulačních mechanismů („závislost“).

Příkladem částečného agonismu je účinek klinického analgetika buprenorfinu na μ-opioidní receptory, u kterého se závislost a v důsledku toho drogová závislost prakticky nevyvíjí.

Inverzní agonisté

Inverzní agonista může vykazovat účinek podobný účinku antagonisty, ale k jeho dosažení aktivuje jiné biochemické mechanismy. Receptory, které jsou s určitou pravděpodobností schopny být v aktivovaném stavu, poskytující určitou úroveň "základní" aktivity, mají obvykle inverzní agonistické látky, které nejen blokují účinky agonisty, ale také potlačují základní aktivitu receptoru, což způsobuje "reverzní" účinek. Významný počet látek, které byly dříve přiřazeny k farmakologické třídě antagonistů, byl následně objeven na inverzní agonisty po zjištění přítomnosti aktivity pozadí v odpovídajících receptorech..

Příkladem reverzních agonistů jsou antihistaminika.

Návrat akce

Mnoho antagonistů se váže zpět na receptory, tj. Komplex receptor-ligand v jejich případě může disociovat s pravděpodobností stanovenou farmakokinetikou antagonisty.

Zároveň se látky, které tvoří kovalentní vazbu s molekulou receptoru v přítomnosti antagonistického účinku, nazývají „nevratné antagonisty“: uvolnění receptoru a obnovení jeho účinků je v tomto případě možné pouze destrukcí molekuly spojené s antagonistou receptoru metabolickým způsobem a syntézou nové.

Příkladem ireverzibilního antagonismu je účinek fenoxybenzaminu na adrenergní receptory, ve kterém je účinek adrenalinu a norepinefrinu nemožný..

Působení ireverzibilního antagonisty při konstrukci křivky závislosti reakce na dávce se projevuje snížením maximálního možného účinku agonisty a posunem křivky doprava v přítomnosti rezervy receptoru. K rozlišení účinku ireverzibilního na reverzního nekompetitivního antagonisty se používá promytí antagonisty z média: v případě reverzního antagonisty je aktivita receptoru v tomto případě obnovena.

Antagonista receptoru

Antagonista receptoru je typ ligandového receptoru nebo léčiva, které blokuje nebo zeslabuje biologickou odpověď vázáním a blokováním receptoru, než aktivací, jako agonisty. Někdy se nazývají blokátory; příklady zahrnují alfa blokátory, beta blokátory a blokátory vápníkových kanálů. Ve farmakologii mají antagonisté afinitu, ale ne účinnost pro jejich příbuzné receptory, a vazba narušuje interakci a inhibuje funkci agonisty nebo reverzního agonisty na receptorech. Antagonisté zprostředkovávají své účinky vazbou na aktivní místo nebo na alosterické místo na receptoru, nebo mohou interagovat na jedinečných vazebných místech, která obvykle nejsou zapojena do biologické regulace aktivity receptoru. Antagonistická aktivita může být reverzibilní nebo ireverzibilní v závislosti na délce života komplexu antagonisty receptoru, který zase závisí na povaze antagonisty vazebného receptoru. Většina antagonistů léčiv dosahuje své účinnosti soutěžit s endogenními ligandy nebo substráty ve strukturně definovaných vazebných místech pro receptor..

obsah

Etymologie

Anglické slovo antagonista z farmaceutického hlediska pochází z řeckého ἀνταγωνιστής - antagonisty „rival, rival, darebák, nepřítel, rival“, který je odvozen od anti- („proti“) a agonizesthai („boj o cenu“).

Receptory

Biochemické receptory jsou velké proteinové molekuly, které mohou být aktivovány vazbou ligandu, jako je hormon nebo lék. Receptory mohou být vázány na membránu, jako jsou receptory na buněčném povrchu nebo uvnitř buněk jako intracelulární receptory, jako jsou jaderné receptory, včetně receptorů v mitochondriích. K vazbě dochází v důsledku nekovalentních interakcí mezi receptorem a jeho ligandem v místech zvaných vazebné místo na receptoru. Receptor může obsahovat jedno nebo více vazebných míst pro různé ligandy. Vazba na aktivní místo na receptoru přímo reguluje aktivaci receptoru. Receptorová aktivita může být také regulována vazbou ligandu na jiná místa na receptoru, jako v alosterických vazebných místech. Antagonisté zprostředkují své účinky prostřednictvím receptorové interakce tím, že brání agonistem indukovaným reakcím. Toho lze dosáhnout spojením s aktivním místem nebo alosterickým místem. Kromě toho mohou antagonisté interagovat na jedinečných vazebných místech, obvykle se nepodílejí na biologické regulaci aktivity receptoru, aby uplatňovali svůj účinek.

Termín antagonista byl původně vytvořen pro popis různých profilů účinků léčiv. Biochemická definice antagonisty receptoru byla zavedena Ariensem a Stephensonem v 50. letech 20. století. Současná obecně přijímaná definice antagonisty receptoru na základě modelu obsazenosti receptoru. Toto zužuje definici antagonismu, aby se vzaly v úvahu pouze sloučeniny s opačnými aktivitami v jednom receptoru. Předpokládalo se, že agonisté zahrnují „on“ v jediné buněčné odpovědi navázáním na receptor, čímž se iniciuje biochemický mechanismus změn v buňce. Antagonisté si mysleli, že tuto odpověď „vypnou“ tak, že „blokují“ receptor agonistou. Tato definice se také používá pro fyziologické antagonisty, látky, které mají opačné fyziologické účinky, ale působí na různé receptory. Například histamin snižuje krevní tlak vazodilatací na histamin H ₁ receptory, zatímco adrenalin zvyšuje krevní tlak prostřednictvím vazokonstrikce, alfa-zprostředkované alfa-adrenergní receptory.

Naše chápání mechanismu aktivace receptoru léčiva a teorie receptoru a biochemického stanovení antagonisty receptoru se stále vyvíjí. Dvoustavový model aktivace receptoru ustoupil modelu Multistate se středními konformačními stavy. Objev funkční selektivity a výskyt ligandově specifických receptorových konformací a může ovlivnit interakci receptorů s různými druhými neurotransmiterovými systémy může znamenat, že léčiva mohou být navržena tak, aby aktivovala některé z následujících receptorových funkcí, ale ne jiné. To znamená, že účinnost může skutečně záviset na tom, kde je receptor exprimován, což mění názor, že účinnost na receptoru je na drogě nezávislá vlastnost léku.

farmakodynamika

Účinnost a účinnost

Antagonisté podle definice nevykazují účinnost, aby se aktivovali receptory, které se vážou. Antagonisté nepodporují schopnost aktivovat receptor. Po vyhodnocení však antagonisté inhibují funkci agonistů, inverzních agonistů a částečných agonistů. Ve funkčním testu antagonistů měří křivka závislosti odpovědi na dávce A účinek schopnosti v koncentračním rozmezí antagonistů inverzní agonistické aktivity. Antagonistická aktivita je obvykle určena jeho poloviční maximální inhibiční koncentrací (tj. IC ₅₀ hodnoty). To lze vypočítat pro daného antagonistu stanovením koncentrace antagonisty nezbytné k vyvolání inhibice poloviny maximální biologické odpovědi agonisty. Osvětlení ISY ₅₀ hodnoty jsou užitečné pro srovnání účinnosti léčiv s podobnou účinností, křivky závislosti odpovědi na dávce získané oběma antagonisty léčiv by však měly být stejné. Dolní IC ₅₀, čím vyšší je aktivita antagonisty, a tím nižší je koncentrace léčiva, která je potřebná k inhibici maximální biologické odpovědi. Nižší koncentrace léčiva mohou být spojeny s méně vedlejšími účinky..

blízkost

Afinita antagonisty ke svému vazebnému místu (K _jsem ), tj. jeho schopnost vázat se na receptor, bude určovat dobu inhibice agonistické aktivity. Afinity antagonistů mohou být stanoveny experimentálně pomocí Schildovy regrese nebo pro kompetitivní antagonisty v radioligandovém vazebném testu za použití Cheng-Prussoffovy rovnice. Regresní typový štítek může být použit k určení povahy antagonismu jako počátek konkurenčního nebo nekompetitivního a K _jsem definice je nezávislá na afinitě, účinnosti nebo koncentraci použitého agonisty. Je však důležité dosáhnout rovnováhy. Rovněž je třeba vzít v úvahu účinky desenzibilizace receptorů na rovnováhu. Afinitní konstanta antagonistů vykazuje dva nebo více účinků, jako například u kompetitivních neuromuskulárních blokačních činidel, které také blokují iontové kanály, jakož i antagonistické vazby agonisty, nelze analyzovat pomocí Schildovy regrese. Regresní značka zahrnuje srovnání změn v poměru dávky, EC poměru ₅₀ samotný agonista ve srovnání s EC ₅₀ v přítomnosti kompetitivního antagonisty, jak je určeno křivkou závislosti reakce na dávce. Změna množství antagonisty použitého v testu může změnit poměr dávky. Při Schildově regresi je graf vytvořen z logů (poměr dávka-1) v závislosti na logaritmu koncentrace antagonisty pro rozsah koncentrací antagonisty. Příbuznost nebo k _jsem, kde čára protíná osu y v regresní sekci. Zatímco při Schildově regresi se koncentrace antagonisty mění v experimentech použitých k získání K _jsem hodnoty z Cheng-Prussoffovy rovnice, koncentrační agonisté jsou různí. Afinita vůči kompetitivním agonistům a antagonistům je způsobena faktorem Cheng-Prussoff používaným pro výpočet K _jsem (afinitní konstanta pro antagonistu) z posunu v IC ₅₀, ke kterému dochází během konkurenční inhibice. Faktor Cheng-Prusoff bere v úvahu účinek změn koncentrace agonistů a afinity agonistů receptoru na inhibici produkovanou kompetitivními antagonisty.

Konkurenční

Konkurenční antagonisté se vážou na receptory na stejném vazebném místě (aktivním místě) jako endogenní ligand nebo agonista, ale bez aktivace receptoru. Agonisté a antagonisté "soutěží" o stejné vazebné místo pro receptor. Po hranici bude antagonista blokovat vazbu agonisty. Dostatečné koncentrace antagonisty vytlačí agonisty z vazebných míst, což má za následek nižší frekvenci aktivace receptoru. Úroveň aktivity receptoru bude určena relativní afinitou každé molekuly k místu a jejich relativní koncentrací. Vysoké koncentrace kompetitivního agonisty zvýší podíl receptorů obsazených agonistou, vyšší koncentrace antagonisty budou nutné k získání stejného stupně vazby umístění na místo. Ve funkčních testech používajících kompetitivní antagonisty je pozorován paralelní posun doprava od křivek závislosti reakce na dávce agonisty, aniž by se měnila maximální odpověď.

Konkurenční antagonisté se používají k prevenci aktivity léčiv a také k eliminaci účinků již konzumovaných léčiv. Naloxon (také známý jako narcano) se používá ke zvrácení předávkování opioidy způsobenými drogami, jako je heroin nebo morfin. Podobně je Ro15-4513 protijedem na alkohol a flumazenil je protijedem na benzodiazepiny..

Konkurenční antagonisté se dělí na reverzibilní (překonatelné) nebo nevratné (neodolatelné) kompetitivní antagonisty v závislosti na tom, jak interagují s jejich cílovými proteinovými receptory..

Nesoutěžní

Nekompetitivní antagonista je typ neodolatelného antagonisty, který může působit jedním ze dvou způsobů: vazbou na aktivní místo receptoru nebo vazbou na allosterické místo receptoru; v druhém případě se antagonista nazývá alosterický antagonista. Ačkoli se mechanismus antagonismu liší v obou těchto jevech, oba se nazývají „nekompetitivní“, protože konečné výsledky každého z nich jsou funkčně velmi podobné. Na rozdíl od konkurenčních antagonistů, které ovlivňují množství agonisty potřebné k dosažení maximální odezvy, ale neovlivňují velikost této maximální reakce, nekompetitivní antagonisté snižují maximální odpověď, kterou lze dosáhnout s jakýmkoli množstvím agonisty. Tato vlastnost jim dává jméno „nesoutěžní“, protože jejich účinky nelze zrušit bez ohledu na to, kolik agonistů je přítomno. Ve funkčních analýzách nekompetitivních antagonistů se provádí snížení maximální odpovědi křivek dávka-odpověď agonisty a v některých případech posun doprava. Posun doprava nastane v důsledku rezervy receptoru (také známý jako rezervní receptory) a k inhibici agonistické reakce dojde pouze tehdy, když je tato rezerva vyčerpána..

Antagonista, který se váže na aktivní místo receptoru, se nazývá "nekompetitivní", pokud je spojení mezi aktivním místem a antagonistou nevratné nebo téměř tak. Takové použití pojmu „nekompetitivní“ však nemůže být ideální, protože termín „nevratný konkurenční antagonismus“ lze také použít k popisu téhož jevu bez možnosti záměny s druhým významem „nekompetitivního antagonismu“ je diskutováno níže..

Druhá forma „nekompetitivních antagonistů“ působí na alosterické místo. Tito antagonisté se vážou na zřetelně oddělené místo vazby k agonistovi a uplatňují svůj účinek na tento receptor prostřednictvím jiného vazebného místa. Nesoutěžují s agonisty o vazbu v aktivním centru. Navázaní antagonisté mohou zabránit konformačním změnám v receptoru nezbytném pro aktivaci receptoru po navázání agonistů. Bylo prokázáno, že cyklothiazid působí jako reverzibilní nekompetitivní antagonista mGluRl receptoru.

Nesoutěžní

Nekompetitivní antagonisté se liší od nekompetitivních antagonistů v tom, že vyžadují aktivaci receptoru agonistou dříve, než se mohou vázat na vazebné místo odděleně k allosteric. Tento typ antagonismu vytváří kinetický profil, ve kterém „stejné množství blokového antagonisty, vyšší koncentrace agonisty jsou lepší než nižší koncentrace agonisty“. Memantin používaný při léčbě Alzheimerovy choroby je nekompetitivní antagonista NMDA receptoru.

Tiché antagonisty

Tiché antagonisty jsou kompetitivní antagonisty receptoru, které mají nulovou vnitřní aktivitu k aktivaci receptoru. Jsou to skuteční antagonisté. Tento termín byl vytvořen, aby odlišil zcela neaktivního antagonisty od slabých parciálních agonistů nebo inverzních agonistů.

Částečné agonisty

Částečné agonisty jsou definovány jako léčiva, která se v daném receptoru mohou lišit od amplitudy funkční odpovědi, kterou vyvolávají po maximální obsazenosti receptoru. I když jsou agonisté, mohou parciální agonisté působit jako kompetitivní antagonista v přítomnosti úplného agonisty, protože soutěží s úplným agonistem o umístění receptorů, což má za následek čisté snížení aktivace receptoru ve srovnání s aktivitou pozorovanou u úplného agonisty osamělý. Klinicky je jejich užitečnost odvozena od jejich schopnosti posílit nedokonalé systémy a současně blokovat nadměrnou aktivitu. Vystavení receptoru vysoké hladině parciálního agonisty zajistí, že má konstantní, slabou úroveň aktivity, ať už je jeho normální agonista přítomen na vysokých nebo nízkých hladinách. Kromě toho bylo navrženo, že částečný agonista zabraňuje adaptivním regulačním mechanismům, které se často vyvíjejí po opakované expozici silným úplným agonistům nebo antagonistům. Buprenorfin, částečný agonista mu-opioidních receptorů, se váže na slabou aktivitu podobnou morfinům a klinicky se používá jako analgetikum při léčbě bolesti a jako alternativa k metadonu při léčbě závislosti na opioidech.

Inverzní agonisté

Inverzní agonista může mít účinky podobné antagonistovi, ale indukuje specifickou sadu následných biologických reakcí. Konstitučně aktivní receptory, které vykazují vnitřní nebo bazální aktivitu, mohou mít inverzní agonisty, které nejen blokují účinky vazby agonisty, jako je klasický antagonista, ale také inhibují bazální aktivitu receptoru. Mnoho léčiv dříve klasifikovaných jako antagonisty se nyní začíná objevovat jako inverzní agonisté v důsledku objevu konstitutivních aktivních receptorů. Antihistaminika, původně klasifikovaná jako antagonisty histaminu H ₁ receptory byly reklasifikovány jako inverzní agonisté.

reverzibilita

Mnoho antagonistů je reverzibilních antagonistů, kteří se stejně jako většina agonistů budou vázat na receptor UNBIND rychlostí stanovenou kinetikou receptor-ligand.

Nevratné antagonisty se kovalentně vážou na receptorový cíl a obecně je nelze odstranit; inaktivovat receptor po dobu trvání antagonistických účinků je určován rychlostí přeměny receptoru, rychlostí syntézy nových receptorů. Fenoxybenzamin je příkladem ireverzibilního alfa-blokátoru - IT se neustále váže na alfa-adrenergní receptory, což brání vazbě adrenalinu a norepinefrinu. Inaktivace receptorů obvykle vede ke snížení maximální odezvy agonistických křivek závislosti na dávce a nastane posun doprava v křivce, kde je rezerva receptorů podobná nekompetitivním antagonistům. Vymývací krok v analýze obvykle rozlišuje mezi nekompetitivním antagonistou a nevratným léčivem, protože účinky nekompetitivního antagonisty jsou reverzibilní a agonistická aktivita bude obnovena.

Nevratné kompetitivní antagonisty také zahrnují kompetici mezi agonistou a receptorovým antagonistou, ale rychlost kovalentní vazby je odlišná a závisí na afinitě a reaktivitě antagonisty. U některých antagonistů může být období, během kterého se chovají kompetitivně (bez ohledu na výchozí účinnost), odlišné a může se volně asociovat a disociovat s receptorem, stanovené kinetikou receptor-ligand. Po uskutečnění nevratné vazby se receptor deaktivuje a degraduje. Pokud jde o nekompetitivní antagonisty a ireverzibilní antagonisty ve funkčních analýzách s ireverzibilním kompetitivním antagonistou léčiv, může dojít k posunu křivky log - koncentrace-účinek doprava, ale obecně jako snížení sklonu a snížení maxima,